Витамин Д

Витамин Д (кальциферол - антирахитический)

Еще в XVII столетии было известно детское заболевание рахит, которое излечивалось некоторыми продуктами питания, в том числе - рыбьим жиром.
Позже ученые обнаружили влияние солнечного света на это заболевание. В 1924 году было установлено, что в пище под действием ультрафиолетового облучения происходит активация каких-то антирахитических факторов.

Смеси этих веществ идентифицировали как стерины. В 1932 году А.Виндаус после облучения эргостерина из дрожжей получил индивидуальное вещество, обладающее антирахитическим действием и названное эргокальциферолом или витамином Д2. В 1936 году из рыбьего жира был выделен препарат, названный витамином Д3, причем предшественником его является не эргостерин, а холестерол.
Антирахитический витамин Д представлен двумя витамерами -витамином Д2 (эргокальциферолом) и витамином Д3 (холекальци-феролом). Они образуются из предшественников - провитаминов при действии на них ультрафиолетового облучения.
 

Витамины группы Д (Д2 и Дз), сходные по строению и по свойствам представляют собой бесцветные кристаллы, они оптически активны, хорошо растворимы в ацетоне и нерастворимы в воде. Температура их плавления 120 и 90°С соответственно, максимум поглощения в ультрафиолете λ=265 нм.
Для витамина Д2 провитамином является выделенный из дрожжей эргостерин, для витамина Д3 - содержащийся в коже 7-дегидрохолестерол.
Провитамин группы Д широко распространенны в природе особенно много их в печени рыб и животных, сливочном масле, яйцах, молоке. Суточная потребность детей в этом витамине у взрослых 2,5 мкг (100 ME), у новорожденных - 10мкг (400 ME), у детей и подростков -12,5 мкг (500 ME).
Следует отметить, что ни эрго- , ни холекальциферол биологически не активны и не могут выполнять свои регуляторные функции. Биологически активные формы их образуются в ходе метаболизма.
Поступившие с пищей кальциферолы всасываются в тонком кишечнике    при участии желчных кислот. После всасывания они транспортируются в составе хиломикронов кровью к печени. Сюда же с кровью поступает и эндогенный холекальциферол, транспорт которого осуществляют Д-связывающие белки (ДСБ) - транскальциферины.

Содержание витамина Д в продуктах питания

№ Пищевой продукт Содержание, мкг/г
1 Печень скумбрии 1400
2 Печень камбалы 80
3 Печень трески 3,0
4 Печень быка 0,025
5 Яйцо куриное 0,05
6 Масло сливочное 0,03
№ Пищевой продукт Содержание, мкг/г
1 Печень скумбрии 1400
2 Печень камбалы 80
3 Печень трески 3,0
4 Печень быка 0,025
5 Яйцо куриное 0,05
6 Масло сливочное 0,03

Метаболизм

 В печени эргокальциферол и холекальциферол превращаются в 25-оксивитамин Д2 (25-оксиэргокальциферол, 25-ОН-Д2) и 25-оксивитамин Д3, 25-оксихолекальциферол 25-ОН-Д3), которые кровью доставляются в почки, где оксикальциферолы еще раз гидроксилируются с образованием 1,25-диоксикальциферолов (1,25-диоксиэргокальциферола и 1,25-иоксихолекальциферола). Специфическая гидроксилаза, которая катализирует эти реакции, активизируется паратгормоном и ингибируется ионами фосфора. Эти метаболиты и являются активными формами витамина Д2 и Дз.
Реакция синтеза кальцитриола в почках является скорость лимитирующей. Она ускоряется при понижении концентрации кальция в крови.

Синтезированный кальцитриол поступает из почек в кровь и при помощи белков-переносчиков с молекулярной массой 10-20 кДа транспортируется к органам-мишеням: костной ткани, почкам, кишечнику. Действие кальцитриола на клеточном уровне аналогично действию стероидных гормонов, осуществляется по цитозольному механизму.
Выведение витамина Д и его метаболитов из организма происходит с желчью в виде глюкуронидов.

Биохимические функции
Основной функцией витамина Д является его участие в регуляции
фосфорно-кальциевого обмена. Выделяют три процесса, участие в которых витамина Д считается достаточно обоснованным:
1- перенос кальция через эпителиальные клетки слизистой тонкого кишечника в процессе их всасывания;
2 - мобилизация Са2+  из костной ткани
3 - увеличение реабсорбции кальция и неорганического фосфата в почечных канальцах.
Витамин Д в форме производного кальцитриола влияет на процессы всасывания Са2+ из кишечника. Этот эффект обусловлен активацией процессов синтеза и-РНК и последующей стимуляцией синтеза специфического Са2+-связывающего белка. Са2+-связывающий белок соединяется с Са2+ в просвете тонкого кишечника и доставляет его на поверхность слизистой, где создается высокая концентрация кальция. Активный транспорт Са2+ через клеточную мембрану энтероцитов осуществляется при помощи Са2+-АТФ-азы, то есть является энергозависимым процессом.
Работа Са2+-АТФ-азы сопровождается расщеплением АТФ при участии кальций- стимулируемой транспортной АТФ-азы и щелочной фосфатазы.
Витамин Д активирует специфический фермент - фитазу, расщепляющую трудно диссоциирующие комплексы Са2+ с   фитиновой   и   щавелевой
кислотами,   преобладающими   в   растительной   пище.   Тем   самым   также облегчается всасывание Са2+   из просвета кишечника в кровь.
Согласно гипотезе Ньюмана (1961), основным звеном в механизме действия витамина Д на внутриклеточный обмен Са2+ в костной ткани является накопление под его влиянием лимонной кислоты, что обуславливается следующими механизмами:
-   активацией пируватдегидрогеназы и, тем самым, интенсификацией процессов   окисления ПВК с образованием больших количеств ацетил-КоА;
-   активацией цитратсинтазы;
- стимуляцией реабсорбции лимонной кислоты в почечных канальцах.
Было доказано, что сама лимонная кислота обладает выраженным антирахитическим действием, обусловленным участием этого метаболита в распределении кальция между тканью и кровью.
Влияние лимонной кислоты, содержание которой в костях в 230 раз превышает ее концентрацию в крови и печени, обусловлено тем, что при ее взаимодействии с кальцием наблюдается переход кальция в форму неионизированных комплексов и, таким образом, резко повышается растворимость кальциевых солей. Хорошо растворимый в воде цитрат кальция обладает способностью частично выводиться из костной ткани в кровь. С другой стороны, лимонная кислота способствует обратному всасыванию кальция в почечных канальцах. Проходя через почки лимоннокислый кальций подвергается легкой фильтрации и задерживается в кровяном русле.
Кальцитриол в остеобластах и одонтобластах повышает активность цистронов ДНК, тем самым стимулирует синтез белков, образующих органический остов кости, в частности коллагена. При недостатке витамина Д, так же как и витамина С, снижается гидроксилирование пролина и его включение в состав коллагена.
Однако, влияние на кальциевый обмен является не единственной функцией кальцитриола. Сопряженный с обменом Са2+, метаболизм фосфатов также является зависимым от витамина Д. Кальцитриол способен понижать выделение фосфатов с мочой, стимулируя реабсорбцию неорганического фосфата в почечных канальцах, что приводит к увеличению его содержания в крови.
Активные формы витамина Д оказывают определенное воздействие и на другие стороны обмена веществ, в частности на углеводный и белковый обмен в организме. Так, они активируют процессы фосфорилирования моносахаридов и стимулируют отложение гликогена в печени, усиливают обратную реабсорбцию аминокислот в почках, задерживают, таким образом, их в кровяном русле и сберегает для биосинтеза белка.
Кальцитриол, подобно другим стероидным гормонам, стимулирует рост и дифференцировку клеток, усиливает иммунный ответ, воздействует на иммунекомпетентные клетки тимуса, селезенки.
1,25-(ОН)2-Д3 локализованный в ядре, принимает участие в регуляции генной активности. Гидроксилированные формы витамина Д3 способствуют минерализации     тканей,     а     также     нормальному     функционированию паращитовидных желез.
Помимо геномного действия, кальцитриол обладает и негеномным воздействием на мембранные рецепторы. Негеномные эффекты кальцитриола активируются в течение секунд или минут и опосредованы синтезом вторых мессенджеров: циклических нуклеотидов; ДАГ, инозитолтрифосфата и арахидоновой кислоты.
Долгое время витамину Д3 отводилась роль только гормона - регулятора гомеостаза Са2+ и Рн в организме. Однако за последнее время накоплены данные о его роли во многих других биохимических процессах, в том числе и в нервной системе.
Физиологические концентрации кальцитриола в мозге порядка 10 пмоль. Он способен проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер и связываться с ядерными рецепторами витамина Д3. Ядерные рецепторы витамина Д3 обнаружены в нейронах мозга, глиальных клетках, а также в спинном мозге и периферической нервной системе. В мозге идентифицированы мембранные рецепторы витамина Д3, а также ферменты биосинтеза и метаболизма активных форм витамина Д3. Это позволяет рассматривать витамин Д3 как пара- и аутокринный гормон-нейростероид, играющий важную роль в нервной системе.
Нейропротекторное действие витамина Д3 связывают с подавлением кальцитриолом уровня Са2+ в мозге. Высокий уровень ионов Са2+ усиливает нейротоксичность, которая подавляется при введении кальцитриола. Снижение уровня Са2+ в мозге достигается двумя путями:
1) Кальцитриол стимулирует в мозге экспрессию Са2+ - связывающих белков - парвалбумина и колбиндинов, ингибирует экспрессию Са2+ - каналов α-типа в гиппокампе.
2)    Второй механизм нейропротекторного действия витамина Д3 связан с ингибированием в мозге γ-глутамилтранспептидазы - ключевого фермента метаболизма глутатиона. Усиливая антиоксидантную защиту мозга за счет повышения уровня глутатиона, кальцитриол в концентрациях 1-10 пмоль вызывает снижение содержания Н2Ог и оказывает выраженное нейропротекторное действие при повреждении мозга ионами Fe2+ и Zn+.
С точки зрения нейропротекции большое значение имеет взаимодействие витамина Д3 с активными радикалами кислорода и азота, защищающее от действия супероксида и пероксида водорода. Кальцитриол способен снижать уровень NО, ингибируя в спинном и головном мозге экспрессию синтазы NO, тем самым продукции радикала - оксиданта NО.
Оба процесса эффективно защищают нейроны от токсического повреждения на фоне снижения уровня кальция в клетке.
За последнее время получены данные об участии витамина Д3 в иммунологических процессах, защищающих нервную систему.
В нервной системе кальцитриол играет роль иммуносупрессора, являясь индуктором противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и транформирующего ростового фактора, а также подавляет экспрессию астроцитами противовоспалительных цитокинов - ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) и макрофагколониестимулирующего фактора (МКСФ).
Таким образом, нейростероидный гормон - витамин Д3 и его аналоги могут служить перспективной основой для создания новых терапевтических средств - нейропротекторов.
Гипо- и авитаминоз детей.
У новорожденных и недоношенных детей запасы витамина Д невелики или отсутствуют. В женском молоке содержится только 4% суточной потребности младенца в витамине Д. Поэтому уже с первых дней необходимо по разрешению врача-педиатра вводить в рацион ребенка витамин Д. Если этого не делать, то обычно к третьей неделе жизни у ребенка развивается рахит. При этом падает содержание кальция в крови.
Компенсаторным механизмом при снижении С2+ а в крови является активация паращитовидных желез и повышенный синтез паратгормона. Последний направленно стимулирует синтез ц-АМФ, приводит к высвобождению лизосомальных ферментов, которые индуцируют процессы костной резорбции. В результате органический Са2+ костной ткани превращается в неорганический и поступает в кровь, компенсируя его недостаточность. Однако паратгормон параллельно активирует и процессы выведения неорганического фосфата почками, в результате чего развивается гипофосфатемия. Это является стимулом для активирования щелочной фосфатазы, катализирующей переход фосфора костей в кровь. При наличии постоянно действующих факторов недостаточности витамина Д и, следовательно, повышенной активности паратгормона и щелочной фосфатазы, идет интенсивный процесс деминерализации костей, сопровождающийся симптомами нарушения костеобразования ("четки", в местах сочленения ребра с реберными хрящами, "браслеты" на руках), и изменение состава костей   (истончение   костей   черепа,   искривление   конечностей, позвоночника). При этом неуклонно продолжает снижаться содержание кальция и фосфора в крови, которое в тяжелых случаях достигает соответственно 1,0 и 0,6-3,2 мг%.
Уменьшение Са2+ в мышцах приводит к их гипотонии (отвислый живот), а в нервных клетках - к развитию тетанических судорог, легкой возбудимости.
Нарушение всасывания цитратов приводит к падению их уровня в крови до 1,5 мг % (при норме 2,5 мг %) и снижению активности процессов выработки энергии, путем   торможения деятельности цикла Кребса,   где цитрат является основным его компонентом. Все это и приводит к снижению синтеза АТФ - основного энергетического субстрата организма. Следует учитывать и тот факт, что в норме в костях содержится около 70 % всех цитратов, и их недостаточность сказывается на энергообеспечении процессов костеобразования.
Столь широкое вовлечение различных метаболических процессов при рахите сказывается на росте и развитии организма в целом, который существенно тормозятся при одновременном снижении аппетита.
Д - Гипервитаминоз у детей и взрослых
Развитие симптомов гипервитаминоза обусловлено избыточным потреблением витамина и его способностью кумулироваться в организме. У детей до 6 мес. гипервитаминоз возникал после приема 4 млн. ME витамина Д3; а от 6 до 8 мес.   -   600 тыс. МБ.
Среди факторов, способствующих развитию гипервитаминоза, следует отметить белковое голодание, А- и С-гиповитаминозы и повышенную чувствительность детского организма к высоким дозам витамина Д3. Наряду с этим, следует отметить, что гипервитаминоз Д может развиваться в результате генетически обусловленной повышенной чувствительности некоторых лиц к витамину Д, который в этом случае может вызвать токсикоз даже при введении в обычных дозировках.
Особенно высокой чувствительностью к токсическому действию витамина Д обладают дети, больные рахитом. В литературе описаны случаи тяжелого Д-гипервитаминоза на фоне цветущего рахита.
У беременных женщин с Д-гипервитаминозом симптомы этого заболевания у плода не наблюдаются, что связано с наличием мощного барьера, каковым является плацента.
Избыточное поступление витамина Д приводит к. увеличению всасывания кальция и фосфора из кишечника (примерно в 10 раз) и повышению их мобилизации из костей с активацией процесса отложения кальция в мягких тканях, в том числе почках, сердечно-сосудистой системе, слизистой желудка, связках, хрящах и т.п.
В основе развития гипервитаминоза, по-видимому, лежит токсическое действие перекисных соединений, образующихся при превращении витамина Д, или эндогенных ненасыщенных жирных кислот, окисление которых индуцируется кальцитриолом.
Именно, накопление перекисей служит причиной окисления тиоловых соединений, цитохрома С, HS - ферментов.
Распад перекисных соединений инициирует по свободно-радикальному механизму процессы пероксидации полиеновых высших жирных кислот и других важнейших компонентов липидной части мембран, в которой, кроме того, отмечается повышенное накопление витамина Д. Все это приводит к нарушению структуры и функции клеточных и субклеточных мембран. Кроме того, снижается синтез АТФ за счет разобщения окислительного фосфорилирования, тормозится активность АТФ-фазы и блокируется транспорт Са2+ в митохондриях.
Избыточное количество витамина Д способствует развитию гиперкальцемии за счет увеличения всасывания кальция из кишечника и деминерализации костей, которая в начале развития заболевания носит компенсированный характер.
В качестве защитных механизмов организма выступает ряд систем, среди которых важное значение имеют гормоны. Так, на повышение содержания витамина Д паращитовидные железы отвечают снижением выработки паратгормона, в гипофизе повышается секреция АКТГ, что сопровождается активацией выработки кортикостероидов и, прежде всего, минералкортикоидов, реализующих увеличение экскреции Са2+ с мочой. Гиперкальцемия стимулирует синтез тиреокальцитонина, который ингибирует процессы резорбции кальция из костной ткани.
Из других защитных факторов имеют значение цитрат, который образует прочный комплекс с кальцием, в результате чего последний теряет свою физиологическую активность, а также способность плазмы и тканевой жидкости удерживать кальций в растворимом состоянии.
По мере развития гипервитаминоза защитные способности организма ослабевают. При этом уменьшается вес паращитовидных желез и соответственно их функциональная деятельность, истощается секретирующая тиреокальцитонин   способность   гранул   щитовидной   железы,   снижается уровень цитрата и нарушается соотношение    кальция во внеклеточной жидкости. Накопление кальция в сочетании с существенными повреждениями разнообразных обменных процессов приводит к развитию метастатической кальцификации мягких тканей и изменению функций ряда органов (почек, сердечно-сосудистой системы, слизистой желудка,  хрящей и т.п.).
Необходимо отметить, что в развитии кальцификации определенная роль принадлежит полимерным макромолекулам, функциональные группы которых    представляют    собой    центры,         облегчающие    образование
первичных кристаллов солей кальция и переход растворимого ионизированного кальция в нерастворимый неионизированный. Среди этих полимеров особое место принадлежит мукополисахаридам, обладающим повышенным сродством к кальцию, и выступающим в роли органической матрицы, на которой и происходит отложение солей кальция в мягких тканях. Так при гипервитаминозе Д происходит обызвествление интимы сосудов. Например, в сердце процесс кальцификации может захватить до 1/3 миокарда с развитием фиброза и кальциноза клапанов. В почках отмечается раннее отложение кальция, приводящее в последующем к минерализации всей ткани (нефрокальциноз). В эксперименте показано, что при длительном гипервитаминозе беременных самок наблюдается избыточное отложение гликозамингликанов и солей кальция в мембранах эмбриональных сосудов, что приводит к нарушению роста и развития плода.
Клинически у детей с Д-гипервитаминозом уже на 1-8 день отмечается потеря аппетита, рвота, жажда, боли в животе, слабость, вялость, снижение веса, задержка развития и т.д.
При биохимическом анализе крови отмечается повышение содержания кальция, эфиров холестерола, цитрата, ацетоновых тел, остаточного азота, гликозамингликанов, снижение активности щелочной фосфатазы.
У взрослых при Д-гипервитаминозе отмечается плохое самочувствие, острые головные боли, анорексия, анемия, потеря аппетита, тошнота, рвота, запоры, боли в желудке, в области зубов, мышцах, суставах, онемение и дрожание рук и ног, потение. Наблюдаются нарушения жирового обмена, в крови и моче повышение содержания Са2+.
Гиповитаминоз у взрослых
При  недостатке  витамина  Д  у  взрослых  развивается  остеомаляция
(размягчение костной ткани), которая проявляется декальцификацией костей, их остеопорозом, при этом отмечается ухудшение общего состояния, снижение аппетита. У женщин при остеомаляции отмечаются нарушения менструального цикла, способности к деторождению. Часть симптомов этого заболевания с разной степенью активности. Иногда проявляется и у беременных женщин.
Практическое применение
Препараты витамина Д используются для лечения рахита, остеопороза, спазмофилии, туберкулезе кожи и легких, волчанке, при переломах костей, вывихах, а также во время беременности и в период лактации.
В стоматологической практике: витамин Д применяют при кариесе и дефектах развития зубов благодаря тому, что он способствует отложению Са2+ в костной ткани и дентине зуба, препятствует резорбции костной ткани.

Препараты витамина Д
Эргокальциферол (витамин Д2) Синонимы: Альдевит, Вигантол, Виостерон,
Витадол, Витастерол и др.
Оксидевит (Синонимы: кальцидиол, оксивитамин Д3, оксихолекальциферол)
Псоркутан - активное вещество кальцитриол, по химической структуре близок к витаминам группы Д.
Формы выпуска
Витамин Д выпускается для приема внутрь (драже, капсулы, капли) и наружного применения - мази.